Algo muy interesante de este libro es la asociación fantasmal con muchos fragmentos de la Biblia y la tradición Católica, como su evolución desde la creación (Génesis) hasta la destrucción (Apocalipsis). Se hace referencia por la similitud del relato a hechos tan notables como la Asunción de la Virgen María por la elevación de Remedios, al Éxodo a través de la travesía realizada por las familias fundadoras desde la Guajira por la sierra hasta llegar a la ciénaga, al Diluvio universal a través de las lluvias que asedian a Macondo durante casi 5 años, a las plagas cuando la población sufre de insomnio y de amnesia y al pecado original con el castigo temido por el incesto.
También se hace referencia a la Iglesia Católica cuando el padre Nicanor Reyna llega a Macondo a realizar la boda entre Aureliano Buendía y Remedios Moscote y encuentra que el pueblo vive en pecado, sujetos a la ley natural, sin bautizar a los hijos ni santificar las fiestas, y decide quedarse para evangelizarlo. Es entonces cuando se construye el templo del pueblo, atrayendo fieles con la exhibición de la levitación que lograba tomando chocolate. Asimismo José Arcadio (hijo de Aureliano Segundo y Fernanda del Carpio) es enviado a Roma, ya que quieren que se convierta en Papa, pero desiste en su intención y regresa al pueblo al cabo de un tiempo.
